Prawa osób LGBT W czerwcu 2021 roku podpisał ustawę Fairness in Women’s Sports Act, pozwalającą tylko osobom, posiadającym płeć żeńską w akcie urodzenia na branie udziału w kobiecych zawodach sportowych, uniemożliwiając tym samym branie udziału we wspomnianych zawodach przez transkobiety.
Polityka zagraniczna Głosował za przeniesieniem ambasady USA z Tel Awiwu do Jerozolimy. Skrytykował rosyjską inwazję na Ukrainę i poparł ostre sankcje wobec Rosji. W marcu 2023 roku określił konflikt mianem „sporu terytorialnego” i stwierdził, że obrona Ukrainy nie jest żywotnym interesem narodowym USA. Po fali krytyki skorygował swoje stanowisko, mówiąc, że komentarze te odnosiły się wyłącznie do terytorium Donbasu. Jest zwolennikiem ostrego kursu w stosunkach z Chinami, szczególnie w sprawach technologii i wzywał rząd federalny do delegalizacji produktów firmy Huawei.
Kara śmierci DeSantis jest zwolennikiem kary śmierci.