W kwietniu 2022 roku podpisał ustawę zabraniającą przeprowadzania aborcji po 15. tygodniu ciąży (z pewnymi wyjątkami), w sierpniu 2022 roku zawiesił prokuratora stanowego hrabstwa Hillsborough Andrew Warrena z powodu nieegzekwowania przez niego tej ustawy. W reakcji na decyzję Sądu Najwyższego Stanów Zjednoczonych w sprawie Dobbs v. Jackson Women’s Health Organization, zmieniającej orzeczenie z 1973 roku w sprawie Roe v. Wade powiedział, że „modlitwy milionów zostały wysłuchane”. 14 kwietnia 2022 podpisał ustawę zakazującą aborcji po 15 tygodniu ciąży”.
Druga poprawka i prawo do posiadania broni DeSantis jest zwolennikiem drugiej poprawki do Konstytucji Stanów Zjednoczonych i przeciwnikiem ograniczania prawa do posiadania broni. National Rifle Association of America, największa organizacja w Stanach Zjednoczonych działająca na rzecz prawa do posiadania broni przyznała mu możliwie najwyższy do uzyskania rating A+. W odpowiedzi na strzelaninę w Douglas High School w Parkland DeSantis wyraził swoje poparcie dla zatrudniania emerytowanych pracowników organów ścigania i weteranów jako uzbrojonych strażników szkół.