Route 395 wjeżdża na teren stanu Oregon w miejscowości New Pine Creek, znajdującej się jednocześnie na terenie Kalifornii i Oregonu, jednakże formalnie podzielonej na dwie osobne części. Po opuszczeniu miejscowości trasa kieruje się do miasta Lakeview znajdującego się na północ. W Lakeview trasa krzyżuje się z drogą stanową Oregon Route 140, z którą następnie biegnie wspólnym odcinkiem o długości 8 km, a następnie biegnie w kierunku miasta Valley Falls. W Valley Falls U.S. Route 395 kieruje się na północny wschód, po czym biegnie przez miejscowości Wagontire i Riley. W pobliżu Riley trasa spotyka się z U.S. Route 20, z którą biegnie wspólną trasą do miast Hines i Burns. Około 3 km na północny wschód od Burns U.S. Route 395 kieruje się na północ w kierunku miasta John Day, po drodze mijając miasta Seneca i Canyon City. W John Day trasa rozpoczyna swój wspólny bieg z U.S. Route 26 do miasta Mount Vernon na zachód od John Day. W Mount Vernon trasa ponownie kieruje się na północ do miasta Pendleton, po drodze mijając Long Creek i Pilot Rock. W Pendleton U.S. Route 395 wspólnie z Interstate 84 i U.S. Route 30 biegnie na zachód do miasta Stanfield. W Stanfield trasa biegnie samotnie w kierunku Hermiston i Umatilla. Na wschód od Umatilla wspólnie z U.S. Route 730 kieruje się na zachód w kierunku autostrady Interstate 82.