Nevada thumb|223x223px|U.S. Route 395 na południe od Carson City U.S. Route 395 jest jedyną drogą międzystanową, która ma zostać ulepszona do standardów autostrady. Odcinek między miastami Carson City i Reno jest oznaczony również jako Interstate 580. Na terenie stanu Nevada droga w całości biegnie wzdłuż wschodniej granicy Sierra Nevada.
U.S. Route 395 rozpoczyna swój bieg przez obszar Nevady w pobliżu Topaz Lake, gdzie kieruje się w dół doliny Carson Valley i biegnie przez miasta Gardnerville, Minden i Carson City. W Reno droga biegnie pod nazwą Martin Luther King Jr. Highway. U.S. Route 395 ponownie dociera do stanu Kalifornia w miejscowości Bordertown, na północ od Reno.
Kalifornia U.S. Route 395 rozpoczyna swój ponowny bieg przez Kalifornię na północ od Reno, tym samym kontynuując swój bieg wzdłuż gór Sierra Nevada. Trasa biegnie niedaleko miasta Susanville, w pobliżu którego, na skrzyżowaniu z California State Route 36, kieruje się na wschód do miasta Alturas. Wzdłuż tego odcinka znajduje się duża liczba atrakcji turystycznych, m.in. Hallelujah Junction, Honey Lake i płaskowyż Modoc Plateau. Oregon thumb|Skrzyżowanie U.S. Route 395, U.S. Route 20 i Oregon Route 140 w Burns (Oregon) U.S.