Tłumaczył, że chce spędzać więcej czasu z rodziną.

Senator Na początku 2009 roku urzędujący senator George Voinovich - legenda polityki Ohio - ogłosił, że nie będzie ubiegać się o reelekcję. Niedługo potem, 14 stycznia, Portman oznajmił, że zamierza kandydować na miejsce Voinovicha. Szybko stał się zdecydowanym faworytem prawyborów. Uzyskał poparcie całego partyjnego establishmentu. Ostatecznie Portman był jedynym kandydatem w republikańskich prawyborach. Jego rywalem w wyborach ogólnych, które odbyły się 2 listopada 2010 roku był demokrata Lee Fisher, zastępca gubernatora Ohio. Początkowo wydawało się, że wybory będą wyrównane. Na niekorzyść Portmana miało działać jego powiązanie z niepopularną administracją Busha. Wkrótce jednak okazało się, że dużo ważniejszą kwestią jest niezadowolenie wyborców z dotychczasowych rządów prezydenta Obama, a w szczególności z jego reformy służby zdrowia. Niezadowolenie to pomogło uzyskać republikanom znakomity wynik wyborczy w całym kraju. Nie inaczej było w Ohio, gdzie dodatkową przewagą Portmana był fakt, że zebrał znacznie więcej pieniędzy niż Fisher. Ostatecznie Portman pokonał rywala 57%-39%, przegrywając tylko w 6 hrabstwach.