W 2014 został wybrany w drafcie do kanadyjskich juniorskich rozgrywek CHL przez klub Mississauga Steelheads z ligi OHL z numerem 13 w rundzie pierwszej. 28 czerwca 2014 w drafcie NHL z 2014 został wybrany przez kanadyjski klub Toronto Maple Leafs z numerem 8 w rundzie pierwszej, jednocześnie jako drugi Europejczyk w kolejności (wcześniej w rankingu skautów był rozstawiony jako drugi spośród zawodników z lig europejskich). W sierpniu 2014 podpisał z tym klubem trzyletni kontrakt wstępny. W październiku 2014 władze klubu z Toronto zdecydowały, że William Nylander nie będzie na razie występował w elitarnych rozgrywkach NHL, po czym został oddelegowany z klubu i wypożyczony do szwedzkiego MODO w lidze SHL. W jego barwach rozpoczął występy w sezonie Svenska hockeyligan (2014/2015). W styczniu 2015 został zawodnikiem Toronto Marlies, zespołu farmerskiego podległego Toronto Maple Leafs w lidze AHL. W trakcie sezonu NHL (2015/2016) został przekazany do Toronto Maple Leafs. 1 grudnia 2018 ogłoszono, że przedłużył kontrakt z klubem o sześć lat.