Pokonawszy Mundusa, Vergil wyznaje swoje prawdziwe zamiary – chce zawładnąć ludzkością. Dante jest temu przeciwny, przez co dochodzi do walki między nimi, z której zwycięsko wychodzi Dante. Kat błaga go, aby oszczędził swojego brata. Ostatecznie Vergil ucieka.
W DLC o tytule Upadek Vergila gracz wciela się w jego postać, poznając jego losy po ucieczce od Dantego. Vergil znajduje się w nieznanym wymiarze, gdzie idąc za głosem Evy podąża w stronę światła. Gdy dociera tam, zostaje zatrzymany przez iluzję Kat i Dantego, który ponownie przebija go mieczem. Zostaje uratowany przez swój cień i przeniesiony do miejsca gdzie musi walczyć, aby wyleczyć swoje rany. W trakcie podróży zabija iluzje. Odkrywszy potwora, którym się stał, pozostawia Evę opłakującą jego los. Staje się tym samym nowym królem demonów.
Rozgrywka Gracze wcielają się w rolę Dantego. Używając jego mocy i umiejętności w walce przeciwko napotkanym demonom, podróżują przez wymiar zwany „Limbo”. Tak jak w poprzednich grach z serii, Dante potrafi wykonywać combo przy pomocy swojego miecza, Rebelliona, oraz bliźniaczych pistoletów – Ebony i Ivory. Nowością w serii są dwa tryby, modyfikujące zdolności bohatera: tryb Anioła i tryb Demona.