Kiedy w wyborach prezydenckich w 1828 zdecydowane zwycięstwo odniósł kandydat Partii Demokratycznej Andrew Jackson, Harrison wraz z Henrym Clayem i Danielem Websterem zaczęli organizować partię przeciwników polityki Jacksona i Van Burena, która została nazwana Partią Wigów. Harrison został kandydatem wigów na prezydenta w 1836 r., jednak przegrał wyraźnie z van Burenem. Od 4 do 7 grudnia 1839 trwała konwencja wyborcza wigów, która wyłoniła swoich kandydatów w zbliżających się wyborach William Henry Harrison został kandydatem na prezydenta, natomiast John Tyler – na wiceprezydenta. W czasie kampanii wyborczej zwolennicy Harrisona, oskarżali Van Burena o rozrzutność i nadmierny luksus, natomiast jego przeciwnicy przedstawiali Harrisona jako agresora i „bohatera 40 klęsk”.
Prezydentura i śmierć W głosowaniu powszechnym Harrison uzyskał 52% głosów, a w głosowaniu Kolegium Elektorskiego – 234 głosy (niemal 80%), wobec 60 głosów dla urzędującego prezydenta Van Burena (nieco ponad 20%). Wiceprezydentem został John Tyler, natomiast Daniel Webster – sekretarzem stanu. W swoim przemówieniu inauguracyjnym Harrison zapowiedział kontynuację dotychczasowej polityki wobec Indian i przywrócenie przyjaznych stosunków z innymi państwami.