Kryzys thumb|Państwa basenu Morza Śródziemnego w 218 p.n.e. Panowanie dwóch kolejnych przedstawicieli dynastii: Ptolemeusza IV Filopatora (221-204 p.n.e.) i jego syna Ptolemeusza V Epifanesa (204-180 p.n.e.) uznawane jest jednogłośnie za początek kryzysu. W wyniku młodego wieku lub wręcz małoletności następców (Filopator 17 lat, Epifanes 5 lat), do władzy doszli pełniący funkcje faworytów-regentów Agatokles z Samos i Sosibios. Pierwszą rzeczą, o jaką dwaj dostojnicy zadbali, było, skutkujące powszechnym niezadowoleniem, pozbawienie stanowisk wszystkich potencjalnych konkurentów. W tej sytuacji dowódca wojsk egipskich w Syrii niejaki Theodotos, z obawy o swoją przyszłość, przeszedł na stronę Seleukidów. W wojnie do jakiej doszło (221 p.n.e.) utracono wszystkie zdobycze w Mezopotamii, z czasów panowania poprzednika, a ponieważ większość armii stacjonowała w Syrii, niedobory kadrowe w wojsku Ptolemeuszów po raz pierwszy uzupełniono Egipcjanami. Pomimo tego, że Antioch III został pokonany (bitwa pod Rafią), a Syria i Palestyna odzyskane, skutki wygranej były opłakane.