Jeszcze pod koniec pierwszej kadencji, w 1819 roku, swój akces do Unii zgłosił stan Missouri. Do tamtej chwili Unia liczyła 22 stany – jedenaście wolnych od niewolnictwa i jedenaście stanów, w których praktykowano niewolnictwo. Przyłączenie 13. stanu mogło naruszyć dotychczasową równowagę, dlatego 3 marca 1820 Kongres przegłosował ustawę aprobującą przyłączenie Missouri jako stanu niewolniczego, a stanu Maine (wyodrębnionego z Massachusetts) jako wolnego od niewolnictwa. Oprócz tego ustalono także zakaz niewolnictwa na północ od szerokości geograficznej 36° 30’. Gdy prezydent podpisał ustawę, legislatura stanowa podjęła uchwałę wyłączającą czarnoskórych obywateli z nowego stanu. Wówczas abolicjoniści rozpoczęli protest i zapowiedzieli, że nie zgodzą się na włączenie Missouri do Unii. Z kompromisową ustawą wyszedł spiker Izby Reprezentantów Henry Clay, który zaproponował by zawiesić status Missouri jako stanu, do czasu, gdy legislatura stanowa nie zagwarantuje, że nie wprowadzi żadnych ustaw sprzecznych z konstytucją.