Po nieudanych negocjacjach w Madrycie, dotyczących ustalenia granicy Stanów Zjednoczonych z koloniami hiszpańskimi na rzece Missisipi, Monroe udał się do Londynu, by przekonać rząd Korony do zaniechania dyskryminujących praktyk floty brytyjskiej wobec statków amerykańskich.
Powrót do USA Kiedy w 1807 roku powrócił do USA, prezydent Jefferson zaproponował mu funkcję gubernatora Luizjany, lecz Monroe odmówił (propozycja została ponowiona przez Madisona rok później). Wówczas Monroe powrócił do rodzinnej Wirginii, gdzie w 1810 został powołany do stanowej legislatury.
Trzy miesiące później, został powołany na sekretarza stanu w gabinecie Madisona. Był on lojalnym współpracownikiem prezydenta i choć początkowo był przeciwnikiem wojny z Anglią, to z czasem stał się jej zdecydowanym zwolennikiem. Na czas tego konfliktu, zrezygnował z funkcji sekretarza stanu i został sekretarzem wojny (sierpień 1814 – marzec 1815).