Unieważnienie małżeństwa i późniejsze życie Papież zwrócił się o stwierdzenie nieważności w imieniu Lukrecji w 1497 roku. Kardynał Ascanio Sforza został wezwany do mediacji między jego bratankiem a Borgiami. Starał się przekonać Giovanniego do zaakceptowania unieważnienia. Jednak Giovanni odmówił z co najmniej dwóch powodów: po pierwsze, został zobowiązany do zwrotu sporego posagu, który wniosła Lukrecja, a po drugie, wymagało to podpisania się pod stwierdzeniem, że był impotentem. Niektóre źródła podają nawet, że Giovanni był ojcem nieślubnych dzieci przed jego małżeństwem z Lukrecją. Zaważywszy też na jego wiek prawdziwa impotencja byłaby mało prawdopodobna.
W odpowiedzi Sforza oskarżył Lukrecje o kazirodztwo rodzicielskie i braterskie. To oskarżenie było najpierw dokonywane wyłącznie w stosunku do papieża, ale później zostało rozszerzone na wszystkich braci Lukrecji. Pomówienie stało się później popularnym przykładem zepsucia rodziny Borgiów, mimo braku sprawdzalności.