Tęskniąc za Janem, zabijając pustkę egzystencjalną i bawiąc się wzorem swej przyjaciółki pani de Rambouillet mecenatem literackim, przeżyła romans z Henrykiem d’Effiat, markizem de Cinq-Mars, który starał się o jej rękę licząc, że dzięki temu małżeństwu osiągnie nowe awanse i tytuły, jednak takiemu związkowi sprzeciwił się Richelieu, obawiając się, że małżonkowie mogą realnie zagrozić jego pozycji. W późniejszym czasie markiz stanął na czele antykrólewskiego spisku. Aresztowany z rozkazu kardynała Richelieu arystokrata 12 września 1642 został ścięty. Maria przypłaciła to niełaską i koniecznością opuszczenia Paryża. Po śmierci kardynała Richelieu i Ludwika XIII znów stała się częstym gościem na dworze.

„24 marca 1644 zmarła Cecylia Renata. Władysław IV owdowiał i znowu powróciła idea, by ożenić go z księżną de Nevers”. Tym razem propagatorem tego pomysłu był następca Richelieu – Mazarini. „Tym razem nikt ani nic nie stanęło na przeszkodzie zawarciu związku. Maria nie była przepełniona entuzjazmem co do osoby przyszłego małżonka, lecz przyjęła małżeństwo z radością, ponieważ związek ten dawał jej perspektywę upragnionej korony i tytułu królewskiego”. Niektórzy znawcy jej biografii twierdzą, iż marzyła o tym od dziecka.