W szeregu kompozycji o tematyce mitologicznej powiązanej z mitem o Perseuszu uwidacznia się ogromna biegłość złotnicza Celliniego, wyrażająca się zdolnością do wykonywania doskonałych przedstawień małoskalowych.
Rzeźbę zamówił Kosma I dla upamiętnienia przyjęcia tytułu Księcia i została ona zrealizowana między 1545 i 1554 r.; posąg stojący obecnie w Loggia dei Lanzi jest oryginałem i został zdjęty z cokołu tylko na czas gruntownej konserwacji zakończonej w 1998 r.
Pod względem tematycznym (dekapitacja) rzeźba jest ściśle powiązana z sąsiednią kompozycją Judyta i Holofernes Donatella, jednakże w rzeczywistości zdecydowanie różni się pod względem formy od wczesnorenesansowej rzeźby podejmującej wątek biblijny; Cellini zastosował typowe dla manieryzmu przedstawienie muskularnej postaci (wł. titanismo), co jest pokłosiem naśladowania przez artystów manierystycznych prac Michała Anioła.
Perseusz ma także podtekst polityczny, podobnie jak większość rzeźb zdobiących Piazza della Signoria - dzieło Celliniego jest wyrazem afirmacji heroicznego księcia, który odcina się od republikańskich doświadczeń uosabianych przez Meduzę.