Florence współpracowała z takimi artystami jak Fatboy Slim, David Byrne, jednak największy przełom w karierze jej i jej zespołu nadszedł po współpracy ze szkockim DJ-em i autorem tekstów Calvinem Harrisem. Ten zremiksował piosenkę „Spectrum”, a następnie nagrali wspólny utwór pt. „Sweet Nothing”. Przebój „Sweet Nothing” zajął pierwsze miejsce na listach przebojów w Szkocji, Irlandii i Wielkiej Brytanii oraz 10. miejsce w najbardziej prestiżowej amerykańskiej liście przebojów – Billboard Hot 100. Utwór ten był również wielokrotnie nagradzany.
Piosenki Florence rozbrzmiewały w różnych telewizyjnych produkcjach (m.in. Chirurdzy, Pamiętniki wampirów, Jak poznałem waszą matkę) oraz filmach (Zmierzch, Wielki Gatsby, Osobliwy dom pani Peregrine).
W 2016 roku Lady Gaga nawiązała z nią współpracę nad utworem „Hey Girl” na jej album „Joanne”.
5 lipca 2018 roku Welch wydała książkę pt. „Useless Magic’” z wierszami oraz tekstami piosenek. Wśród poezji pojawiają również szkice i malunki artystki.
Wizerunek Styl Florence jest dość nietypowy. Jak sama mówi: na scenie jestem Panią z Shalott w połączeniu z Ofelią i upiorną gotycką damą, jednak w prawdziwym życiu jestem w pewnym sensie pedantyczna i skromna. Lubi długie, półprzeźroczyste suknie oraz styl lat 40.