Do XIV wieku Mstów był stolicą opola, potem stolica została przeniesiona do Olsztyna. Miasto zachowało obowiązek udzielania stacjiTadeusz Brzeczkowski, Podatki zwyczajne w Polsce w XV wieku, w: Acta Universitatis Nicolai. Copernici, Historia XVIII — Nauki Humanistyczne”, z. 128, Toruń 1982, s. 58..
Do XVI wieku Mstów był największym miastem w regionie, przewyższającym znaczeniem Częstochowę. Miejscowość kilkukrotnie odwiedzali władcy Polski: Władysław Łokietek, Kazimierz Wielki, Władysław Jagiełło, Kazimierz Jagiellończyk, Władysław IV Waza, Jan Kazimierz, Zygmunt August.
W 1569 w wyniku unii lubelskiej miejscowość znalazła się w granicach Rzeczypospolitej Obojga Narodów. W końcu XVI wieku miasto znajdowało się w powiecie lelowskim województwa krakowskiego, było własnością klasztoru kanoników regularnychWojewództwo krakowskie w drugiej połowie XVI wieku ; Cz. 2, Komentarz, indeksy, Warszawa 2008, s. 104.. Od około XVI wieku znaczenie miasta zaczęło słabnąć. Przyczyniło się do tego m.in. przesunięcie szlaku handlowego tak, aby przebiegał przez Częstochowę. Miasto zostało w dużym stopniu zniszczone w 1655 roku, w trakcie potopu szwedzkiego.