W latach 1925–1927 był członkiem Rady Naczelnej Związku Akademickiego Młodzież Wszechpolska. W tym okresie, w 1927 jako student UJ, kandydował na delegata na V Ogólny Zjazd Polskiej Młodzieży Akademickiej w Poznaniu z ramienia listy Bloku Ogólno-Narodowego (endecja). Jako bezpartyjny kandydat został wybrany w 1961 posłem na Sejm PRL III kadencji, brał udział w pracach Komisji Oświaty i Nauki.

Zainteresowania naukowe Kazimierza Lepszego obejmowały historię Polski XVI wieku, historię marynistyki, historię kultury renesansowej, dzieje Krakowa, historię mieszczaństwa polskiego XVI wieku oraz biografistykę. W swojej pracy doktorskiej dokonał analizy elekcji w 1587 Zygmunta III Wazy, a w pracy habilitacyjnej omawiał kontakty tego króla z Habsburgami w sprawie ewentualnego przekazania im korony polskiej. Zainicjował szerokie badania nad polską polityką na Bałtyku. Interesował się dziejami poczty polskiej oraz myślą społeczną Andrzeja Frycza Modrzewskiego. Współpracował z „Przeglądem Filatelistycznym”, był redaktorem „Kwartalnika Historycznego” (1939–1946) i „Odrodzenia i Reformacji w Polsce” (od 1957). Wydał IV tom Archiwum Jana Zamoyskiego, kanclerza i hetmana wielkiego koronnego, obejmujący lata 1585–1588 (1948).