W związku z nieukończeniem na czas fortyfikacji Brześć poddała się oddziałom Karola Gustawa i wojskom księcia siedmiogrodzkiego Rakoczego, ale polski garnizon wierny królowi Janowi Kazimierzowi wyszedł z Brześcia przy rozwiniętych chorągwiach, pod bronią, mając zagwarantowany swobodny przemarsz. Kozacy Rakoczego z Wołoszy i z Ukrainy dowodzeni przez Ferencza Serpina zapuszczali głęboko zagony na Wołyń i Polesie tępiąc unię brzeską i mordując jej obrońców; np. księcia Czartoryskiego i jego rodzinę oraz setki księży. Zamek odbiła szlachta województwa brzeskiego pod dowództwem podczaszego litewskiego M. Radziwiłła. By wzmocnić obronność w 1659 r. wydano następną konstytucję sejmową. Podczas odbudowy w 1660 r., 13 stycznia zamek z zaskoczenia zdobyły wojska moskiewskie pod dowództwem Iwana Chowańskiego, a następnie wymordowały 1700-1900 mieszkańców Brześcia, w tym kobiety i dzieci. Wojska Pawła Jana Sapiehy odzyskały Brześć w dniu 18 grudnia 1660 r., gdy po oblężeniu skapitulowała moskiewska załoga.