Znaczący wpływ na rozprzestrzenienie się pożaru miało nabrzeże Tamizy. Chociaż rzeka zapewniała wodę do gaszenia pożaru i umożliwiała ucieczkę łodzią, to jednak w biedniejszych dzielnicach wzdłuż nabrzeża znajdowały się sklepy i piwnice, w których przechowywano łatwopalne materiały. Nabrzeże było również pełne lichych drewnianych czynszówek i chat biedoty, do zbudowania których wykorzystywano papier smołowy, konopie czy len. Dodatkowo w Londynie przechowywano ogromne zapasy prochu czarnego – w samej Tower of London składowano od pięciu do sześciu ton; znaczna jego ilość znajdowała się w położonych wzdłuż rzeki sklepach z zapasami i materiałami dla żeglarzy, jak również w rękach osób prywatnych, które na wszelki wypadek pozostawiły go w domach po zakończeniu angielskiej wojny domowej.
Wysoki mur z czasów rzymskich utrudniał sprawną ewakuację w przypadku pożogi, ograniczając możliwe drogi ucieczki do ośmiu wąskich bram miejskich. Początkowo niewiele osób rozważało możliwość ucieczki z płonącego miasta, zamiast tego przenosząc się wraz ze swoim dobytkiem w bezpieczniejsze obszary City;