W 1919 na czele polskiej Rady Ludowej stanął Tadeusz Odrowski, rozpoczął w Kwidzynie działalność Warmiński Komitet Plebiscytowy, rok później miasto znalazło się na obszarze objętym plebiscytem, w wyniku którego pozostało w granicach Niemiec, tym razem jako siedziba rejencji zachodniopruskiej w Prusach Wschodnich.
Od 1920 do wybuchu II wojny światowej działał w mieście polski konsulat oraz polskie organizacje kulturalno-oświatowe. Mimo narastających od 1933 nastrojów antypolskich w 1937 powstało polskie gimnazjum, już wcześniej działał Polski Bank Ludowy. Wybuch II wojny światowej poprzedziły szykany oraz jawne represje wobec Polaków.
II wojna światowa 30 stycznia 1945 roku do miasta wkroczyły oddziały 2 Armii Uderzeniowej 2 Frontu Białoruskiego. W walkach zginęło 540 czerwonoarmistów, w szczególności z 46 Dywizji Piechoty i 90 Dywizji Piechoty, dla ich uczczenia wzniesiono po wojnie Pomnik Wdzięczności przy ul. Warszawskiej.