Wygrawszy wszystkie 20 swoich walk, w 1999 roku Kazach otrzymał szansę walki o mistrzostwo świata IBF. Zmierzył się o nie 5 czerwca w Biloxi z Arthurem Williamsem (30-4-1). Żyrow zdobył pas, pokonując Amerykanina przez TKO w 7. rundzie. Tytuł dzierżył przez cztery lata, obroniwszy go 6-krotnie (wszystkich pretendentów nokautował).
Po raz 7. bronić mistrzostwa miał przeciwko Jamesowi Toneyowi (65-4-2), byłemu mistrzowi świata IBF w wadze średniej i superśredniej. Podpisanie umowy na walkę poprzedziły długotrwałe negocjacje i spory na tle finansowym, co spowodowało, że przez prawie 15 miesięcy Żyrow pozostawał bezczynny, a IBF zagroziła mu odebraniem tytułu. Ostatecznie do pojedynku doszło 26 kwietnia 2003 roku w Foxwoods Casino. Od samego początku był on zacięty i toczony w szybkim tempie. Żyrow był bokserem bardziej agresywnym (zadał w sumie ponad 1000 ciosów), natomiast Toney skupiał się na defensywie, ale też często kontrował. Losy walki zostały rozstrzygnięte w ostatniej, 12. rundzie. Kazach, przegrywający na punkty, zdecydowanie wtedy zaatakował i osaczył przy linach rywala, wyprowadzając liczne ciosy. Nie był go jednak w stanie znokautować, sam natomiast coraz bardziej opadał z sił.