W 1809 wybuchła kolejna wojna Austrii z Francją. Zakończyła się ona jeszcze w tym samym roku klęską pod Wagram, która kosztowała Austrię utratę części Galicji, ziem III rozbioru Polski. Terytoria te zostały przyłączone do Księstwa Warszawskiego. Na rzecz samego Napoleona utracił natomiast wybrzeże dalmatyńskie, a Salzburg przypadł Bawarii (pokój w Schönbrunnie). W 1810 córka Franciszka I Maria Ludwika Austriaczka została nową żoną Napoleona. Odtąd zneutralizowana Austria dostała się w orbitę francuskich wpływów, podobnie jak Prusy po bitwie pod Frydlandem w 1807.
6 stycznia 1808 w Wiedniu poślubił Marię Ludwikę Habsburg-Este (14 grudnia 1787 – 7 kwietnia 1816), córkę arcyksięcia Ferdynanda Habsburga i Marii Beatrycze d’Este, córki Herculesa III d’Este.
Tymczasem nowy kierownik austriackiej polityki, Klemens Lothar von Metternich, utrzymywał ścisły sojusz z Francją. Wojska austriackie brały udział w wyprawie na Rosję w 1812. Jednak klęska Wielkiej Armii sprawiła, że od początku 1813 Metternich zaczął się powoli wycofywać z sojuszu z Francją. W sierpniu 1813 Austria wypowiedziała Francji wojnę. Franciszek I był gospodarzem kongresu wiedeńskiego (1814–1815) i współzałożycielem Świętego Przymierza (wraz z carem Rosji Aleksandrem I i królem Prus Fryderykiem Wilhelmem III).