Wszystko to powodowało, że wielu imigrantów żydowskich z Hiszpanii przyjeżdżało tutaj, tworząc niepowtarzalną kosmopolityczną atmosferę. Imigranci z Hiszpanii przywieźli do Safedu umiejętności produkcji tkanin wełnianych, a następnie nawiązali kontakty handlowe z innymi hiszpańskimi Żydami osiadłymi w miastach basenu Morza Śródziemnego. Równie ważny był wymiar życia religijnego Safedu. Bliskość grobu słynnego rabina Szymona bar Jochaja (na górze Meron) powodowała, że ściągali tu żydowscy mistycy koncentrujący się wokół kabały i księgi Zohar. Wiek XVI to okres rozkwitu mistyki żydowskiej w Safedzie. Mieszkali tutaj rabini Józef Karo, Izaak Luria, Mojżesz Kordowero, Chaim Vital, Salomon Alkabec, Mojżesz Alszech i Jakub Berab. W 1577 roku Eliezer Aszkenazi i jego syn Izaak z Pragi założyli w mieście pierwszą na Bliskim Wschodzie drukarnię. W XVII wieku nastąpił stopniowy upadek gospodarczy i liczebnościowy społeczności żydowskich w Safedzie. W 1628 roku osłabione miasto napadli i ograbili Druzowie, a w pięć lat później Turcy. Około 1640 roku tutejsza społeczność żydowska poszukując sposobu ratowania się przed upadkiem utworzyła koncepcję świętych miast judaizmu. Początkowo były to Jerozolima, Hebron i Safed (w 1740 r. dołączyła do nich Tyberiada).