W 1188 roku Safed został zdobyty przez muzułmańską armię sułtana Saladyna. W 1240 roku król Nawarry Tybald IV zorganizował własną wyprawę krzyżową, podczas której odzyskał większość Galilei. Odbudowano wówczas zniszczony zamek Safed. W dniu 25 lipca 1266 roku sułtan Bajbars zdobył Safed i wymordował załogę templariuszy oraz mieszkających w mieście Żydów.
Po wydaniu w 1492 roku edyktu z Alhambry Żydzi zostali zmuszeni do opuszczenia Hiszpanii, Portugalii i Sycylii. Większość z nich znalazło schronienie w obrębie Imperium Osmańskiego. W międzyczasie sułtan Selim I Groźny przyłączył w 1517 roku do swego imperium Palestynę, Syrię i Egipt. W przeciwieństwie do Arabów, Turcy osmańscy tolerowali Żydów, którzy cieszyli się w ich imperium bardziej uprzywilejowaną pozycją niż chrześcijanie. Z tego powodu, gdy do Palestyny dotarła fałszywa pogłoska o pokonaniu sułtana Selima I przez Mameluków w Egipcie, doszło do pogromu Żydów w Safedzie. W kolejnych latach, dzięki wsparciu władz osmańskich, Safed został odbudowany i stał się najważniejszym miastem żydowskim. XVI wiek przeszedł do historii jako „złoty wiek” miasta. Rozwojowi gospodarczemu miasta sprzyjało korzystne położenie przy szlakach handlowych oraz mocne powiązania kulturalne z gminami żydowskimi w Damaszku, Aleppo i innych miastach.