Jedną z ofiar był Bruno Schulz.

Od czerwca 1941 do 1944 Drohobycz znajdował się pod okupacją III Rzeszy (od 1 sierpnia 1941 w Generalnym Gubernatorstwie).

Podczas okupacji hitlerowskiej, 1 października 1942 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 10000. 6 czerwca 1943 roku Niemcy ostatecznie zlikwidowali getto. Żydów wywieziono do obozu zagłady w Bełżcu, zabito wielu na miejscu.

6 sierpnia 1944 miasto zostało ponownie zajęte przez Armię Czerwoną.

W latach 1941–1946 nacjonaliści ukraińscy z OUN-UPA zamordowali w Drohobyczu lub poza jego terenem 57 Polaków. 12 stycznia 1945 NKWD aresztowało kilkuset Polaków i zesłało do łagrów lub kopalń węgla w głębi ZSRR. Wielu z nich tam zginęło.

Po konferencji jałtańskiej (4–11 lutego 1945) Tymczasowy Rząd Jedności Narodowej, wyłoniony w konsekwencji jej ustaleń, podpisał 16 sierpnia 1945 umowę z ZSRR, uznając nieco zmodyfikowaną linię Curzona za wschodnią granicę Polski, na podstawie porozumienia o granicy, zawartego pomiędzy PKWN i rządem ZSRR 27 lipca 1944. W konsekwencji umowy Drohobycz znalazł się w granicach ZSRR, na terytorium Ukraińskiej SRR, a jego polską ludność wysiedlono, głównie na Ziemie Zachodnie.