Najbardziej znaczące zmiany to: nowe instalacje hydrauliczne i elektryczne, pozwalające na wykonywanie dłuższych misji przez orbitery, nowa izolacja głównych włazów podwozia, poprawione systemy sterowania, przygotowania dla systemu dokowania orbiterów w stacji Mir, instalacja śluzy i systemu dokowania orbitera dla Międzynarodowej Stacji Kosmicznej, instalacja wielofunkcyjnego systemu wyświetlaczy – „szklanego kokpitu”.
Misje mały|Wystrzelenie wahadłowca STS-132 Pierwsze misje nie miały wiele wspólnego z badaniami naukowymi. Pierwszy start promu Atlantis miał miejsce 3 października 1985 roku. Wahadłowiec dostarczył na orbitę objęty tajemnicą ładunek Departamentu Obrony (U.S. Departament of Defence, DOD). Była to jedna z pięciu tajnych misji związanych z programem wojen gwiezdnych. W roku 1989 Atlantis wyniósł na swoim pokładzie sondy kosmiczne Magellan oraz Galileo, a także w roku 1991 Teleskop kosmiczny Comptona, (CGRO) a w roku 2008 laboratorium kosmiczne Columbus – Moduł ISS skonstruowany przez ESA. W 2009 wykonał ostatnią misję serwisową do Teleskopu Hubble’a (STS-125), a w 2011 ostatni lot w programie wahadłowców (STS-135).Od misji STS-71 wahadłowiec rozpoczął loty do stacji orbitalnej Mir. Dostarczanie i odbieranie astronautów ze stacji było pierwszym amerykańskim doświadczeniem.