Biskup diecezjalny Ratyzbony mały|Zdjęcie Gerharda Ludwiga Müllera, biskupa Ratyzbony, zrobione podczas mszy św. w noc Bożego Narodzenia (2006) mały|Herb biskupa Ratyzbony 1 października 2002 Jan Paweł II mianował go biskupem diecezjalnym Ratyzbony. Sakry biskupiej udzielił mu arcybiskup Monachium – kard. Friedrich Wetter. 12 września 2006 gościł w Ratyzbonie papieża Benedykta XVI podczas jego pierwszej podróży apostolskiej do Niemiec. W 2007 został mianowany członkiem Kongregacji Nauki Wiary, a od 2009 również członkiem Papieskiej Rady ds. Kultury.
Prefekt Kongregacji Nauki Wiary 2 lipca 2012 papież Benedykt XVI mianował go prefektem Kongregacji Nauki Wiary w miejsce odchodzącego na emeryturę kard. Williama Levady. Jednocześnie jako prefekt Kongeregacji Nauki Wiary został także przewodniczącym Papieskiej Komisji Ecclesia Dei, Papieskiej Komisji Biblijnej oraz Międzynarodowej Komisji Teologicznej. Tego samego dnia papież podniósł go do godności arcybiskupa. Mianowany kardynałem przez papieża Franciszka na konsystorzu 22 lutego 2014.