„Surowy, poświęcony pracy, pozbawiony poczucia humoru i bezkompromisowy” – tak określał go oddany mu biograf. Zajęty wdrażaniem reform trydenckich, Boromeusz stał się bezwzględny i z powodu swej nieustępliwości z tego powodu znalazł się w konflikcie z władzami świeckimi, kościelnymi, a nawet z papieżem. Władze prowincji, rody senatorów, arystokracja wysyłały wiele skarg na dwory w Rzymie i Madrycie. Wielokrotnie wchodził w kompetencje jurysdykcji świeckiej. Doprowadził do zakończenia kariery własnego spowiednika, jezuity Giovanniego Battisty Ribery, który z innymi członkami kolegiaty mediolańskiej został oskarżony o wykroczenia przeciwko naturze. To przyczyniło mu wielu wrogów wewnątrz Kościoła.
Wytężona praca i wyczerpujące podróże osłabiły jego zdrowie. Umartwiał się postami i noszeniem włosiennicy oraz długimi nocnymi modlitwami. Przed śmiercią udał się na rekolekcje do sanktuarium Maryjnego w Varallo, gdzie zachorował na febrę i w drodze do Mediolanu, po przyjęciu ostatniego namaszczenia, zmarł 3 listopada 1584 około godziny 21, w wieku 46 lat.