W okresie okupacji sowieckiej na tym terenie rozwinęła się polska konspiracja niepodległościowa. Czeremcha oraz stacja kolejowa Czeremcha zostały wymienione w dokumentach Legii Podlaskiej dotyczących jej struktur terenowych w rejonie Kleszczel. Władze sowieckie prowadziły jednocześnie represje wobec osób uznawanych za przeciwników nowego ustroju, obejmujące m.in. aresztowania i deportacje na wschód.
Po ataku Niemiec na ZSRR w czerwcu 1941 roku Czeremcha znalazła się pod okupacją niemiecką. Na terenie osady utworzono posterunek żandarmerii, natomiast bezpieczeństwa węzła kolejowego strzegł liczący okresowo do około 30 funkcjonariuszy oddział niemieckiej straży kolejowej Bahnschutz. Od sierpnia 1941 roku miejscowa sieć kolejowa została podporządkowana Dyrekcji Kolei Rzeszy w Królewcu (Reichsbahndirektion Königsberg). Linia Siedlce–Czeremcha–Wołkowysk nabrała dużego znaczenia dla zaopatrywania wojsk niemieckich walczących na froncie wschodnim. W węźle Czeremcha zbudowano w czasie okupacji około kilometrową łącznicę umożliwiającą bezpośredni przejazd pociągów od strony Siedlec w kierunku Wysokiego Litewskiego i Brześcia, a miejscową lokomotywownię rozbudowano.