W 1940 roku mianowano go szefem wydziału materiałów wybuchowych (ang. National Defense Research Committee, NDRC), utworzonego w czerwcu tego roku przez prezydenta Stanów Zjednoczonych Franklina Delano Roosevelta. Dwa lata później, po reorganizacji, objął kierownictwo nad Wydziałem 8 komitetu. W międzyczasie, w 1941 roku został członkiem Komitet Doradczego do spraw Badań Uranu Narodowej Akademii Nauk.
W Komitecie Badań nad Obronnością Narodową Kistiakowsky wykorzystał swoją wiedzę z zakresu termodynamiki, spektroskopii i kinetyki chemicznej przy prowadzonych dla wojska badaniach nad materiałami wybuchowymi. Nadzorował tam rozwój nowych form materiałów wybuchowych, silniejszych niż trotyl, w tym takich, które obecnie są znane jako plastyczne materiały wybuchowe, a także był zaangażowany w prace badawcze nad teorią eksplozji i rozwojem ładunków kumulacyjnych, które skupiają energię wybuchu w celu zwiększenia mocy. thumb|George Kistiakowsky około 1943 roku na zdjęciu z odznaki bezpieczeństwa, używanej w pracy przy Projekcie Manhattan w Los Alamos Jego osiągnięcia naukowe podczas pracy w komitecie sprawiły, że dyrektor techniczny Projektu Manhattan Robert Oppenheimer zwrócił się do niego z prośbą o pomoc po bezowocnych pracach nad implozją, prowadzonych przez fizyków z laboratorium Los Alamos.