Brenz był początkowo sceptyczny wobec działań politycznych przeciwnych władzy cesarskiej, jednak ze względu na wrogie nastawienie cesarza Karola V jego poglądy stopniowo ulegały zmianie. W 1538 roku Hall przystąpiło do związku szmalkaldzkiego. 16 grudnia 1546 roku cesarz zdobył miasto, a Brenz został zmuszony do ucieczki, pomimo przeraźliwego zimna. Wiele jego pism wpadło w ręce wroga. Brenz wrócił do miasta 4 stycznia 1547 roku, ogłoszenie Interim augsburskiego, które Brenz nazywał interitus („ruina”), zmusiło go bowiem do działania i zdecydowanego protestu. Kanclerz cesarski Antoine Perrenot de Granvelle zażądał od Brenza poddania się, i ostrzeżony reformator ponownie zbiegł z miasta 24 czerwca 1548 roku. Schronił się w zamku Hohenwittlingen, gdzie opiekę zapewnił mu książę Ulryk Wirtemberski, i ukrył się pod pseudonimem Joannes Witlingius. Cesarz nie ustawał w próbach odnalezienia go, więc udał się do Strasburga, a następnie Bazylei, gdzie napisał wykład proroctwa Izajasza. W styczniu 1549 roku Brenz dowiedział się o śmierci żony. Sytuacja dzieci skłoniła go do udania się do Szwabii, jednak ze względu na poszukiwanie go przez cesarza cały czas znajdował się w niebezpieczeństwie. Spędził osiemnaście miesięcy na zamku Hornberg, pod pseudonimem Huldrich Engster.