Dziedziczenie wielogenowe Uważa się obecnie, że schorzenie jest genetycznie heterogenne, a za ujawnienie się kliniczne HSCR może odpowiadać mutacja w tylko jednym z genów: RET, EDBRB, EDN3, ECE1 i SIP1. Wydaje się jednak, że kluczową rolę w izolowanej chorobie Hirschsprunga odgrywa gen RET w locus 10q11.2, a liczne inne geny mogą modyfikować jego ekspresję. Bodźcem do badań sprzężenia choroby z tym locus były obserwacje przypadków całkowitej aganglionozy okrężnicy u pacjentów z delecją interstycjalną prążka 10q11.2. Związek choroby z locus 21q22 został zaproponowany, gdy zaobserwowano wysoką częstość choroby u pacjentów z zespołem Downa; sugerowano, że nadekspresja genów tego locus odpowiada za patogenezę choroby. Mutacje w innych loci znaleziono do tej pory jedynie u trzech pacjentów z zespołem Downa (loci genów RET, EDNRB i GDNF). Obserwacje nad nieprzypadkowymi asocjacjami między klinicznym obrazem choroby, genem RET i locus 21q22 w populacji Menonitów wzmacniają raczej hipotezę o wielogenowym dziedziczeniu choroby i kumulatywnym efekcie licznych mutacji. Analiza sprzężeń u 12 rodzin z chorobą Hirschsprunga, z których w każdej przynajmniej trzech członków rodziny było dotkniętych przez chorobę, wykazała sprzężenie z locus genu RET u wszystkich rodzin poza jedną.