Gladstone dał się w tym czasie poznać jako zwolennik wolnego handlu i reformy wyborczej. W 1866 r. przedstawił projekt reformy wyborczej, który jednak nie został uchwalony.
Premier Po rezygnacji lorda Russella w 1867 r. Gladstone stanął na czele Partii Liberalnej. Po jej zwycięstwie w wyborach 1868 r. został premierem Wielkiej Brytanii. W latach 1873–1874 był dodatkowo kanclerzem skarbu. W tym czasie przeprowadzono rozdział Kościoła Irlandii od państwa (1869) oraz wprowadzono zasadę tajności głosowania (1872). Zreformowano armię, służbę cywilną i samorząd. Gladstone pozostał premierem do wyborczego zwycięstwa konserwatystów w 1874 r. Po wyborach na krótko zrezygnował z przewodzenia Partii Liberalnej.
thumb|left|William Gladstone Partia Liberalna powróciła do władzy w 1880 r. Królowa Wiktoria, która nie lubiła Gladstone’a, zaproponowała stanowisko premiera lordowi Hartingtonowi, ale ten odmówił. Premierem został więc Gladstone. W latach 1880–1882 był również kanclerzem skarbu. Był przeciwnikiem agresywnej polityki kolonialnej. Za jego rządów zakończono wojnę w Afganistanie i Afryce Południowej. W 1882 r. doprowadził jednak do zbrojnej interwencji w Egipcie.