W rządzie W 1841 r. został wiceprzewodniczącym Zarządu Handlu, w 1843 r. stanął na jego czele, ale w 1845 r. zrezygnował, a po kilku miesiącach wrócił na stanowisko ministra wojny i kolonii. W 1846 r. rząd Peela upadł w wyniku sporu o ustawy zbożowe. Doszło do rozłamu w Partii Konserwatywnej, którą opuścili Peel i jego zwolennicy (tzw. Peelites). Wśród nich znalazł się również Gladstone, który po śmierci Peela w 1850 r. stanął na czele jego zwolenników w Izbie Gmin.
thumb|William Ewart Gladstone Gladstone przegrał wybory parlamentarne 1846 r. W 1847 r. wygrał wybory uzupełniające w okręgu Oxford University. Od 1865 r. reprezentował South Lancashire. W latach 1868–1880 był deputowanym z okręgu Greenwich, a w latach 1880–1895 z okręgu Midlothian.
W 1852 r. Gladstone został kanclerzem skarbu w rządzie lorda Aberdeena. Bezskutecznie usiłował doprowadzić do likwidacji podatku dochodowego. Pozostał na tym stanowisku, kiedy w 1855 r. premierem został lord Palmerston, ale zrezygnował po kilku tygodniach. Na poprzednie stanowisko wrócił w 1859 r. Wcześniej był krótko Wysokim Komisarzem na Wyspach Jońskich. W 1865 r. został dodatkowo przewodniczącym Izby Gmin. Na obu tych stanowiskach pozostał do upadku rządu w 1866 r.