Janusz Radziwiłł był przeciwny zawarciu ugody białocerkiewskiej dążąc do siłowego stłumienia powstania Chmielnickiego.
W 1648 roku poparł wybór Jana Kazimierza na króla Polski, za co otrzymał starostwo borysowskie. W 1648 roku podpisał elekcję Jana II Kazimierza Wazy z Księstwa ŻmudzkiegoSvffragia Woiewodztw, y Ziem Koronnych, y Wielk. Xięstwa Litewskiego. Zgodnie na Naiaśnieyszego Iana Kazimierza Obranego Krola Polskiego [...]. Dane, między Warszawą, a Wolą, Dnia 17. Listopada, Roku 1648, [b.n.s.], podpisał jego pacta conventaPorządek na seymie walnym elekcyey między Warszawą a Wolą przez opisane artykuły do samego aktu elekcyey należące, vchwalony y postanowiony roku Pańskiego M.DC.XLVIII, dnia VI października, s. 20.. Pomimo tego stosunki pomiędzy hetmanem a królem pełne były niechęci. Wynikały one z polityki króla dążącego do umocnienia władzy królewskiej i ukrócenia potęgi magnatów. W odpowiedzi Janusz Radziwiłł, Jan Leszczyński, Krzysztof Opaliński oraz Jerzy Sebastian Lubomirski zawiązali tzw. „spisek magnacki”, planując zamach stanuArtur Górski Zmagania z opozycją antykrólewską i próby reform ustrojowych za panowania Jana Kazimierza Wazy, Pro Fide, Rege et Lege” nr 1(51) z 2005 r.. W 1652 roku Władysław Wiktoryn Siciński, poseł ziemi upickiej, zerwał sejm, być może na polecenie Janusza Radziwiłła.