W 1648 roku zmarł Władysław IV, protektor Janusza Radziwiłła. Za jego panowania książę cieszył się łaską królewską, otrzymał wiele nadań, starostw i dochodów z dóbr królewskichEdward Kotłubaj, s. 73.. Był członkiem konfederacji generalnej zawiązanej 31 lipca 1648 rokuVolumina Legum, t. IV, Petersburg 1860, s. 85.. W 1648 roku był elektorem Jana II Kazimierza Wazy z Księstwa ŻmudzkiegoSvffragia Woiewodztw, y Ziem Koronnych, y Wielk. Xięstwa Litewskiego. Zgodnie na Naiaśnieyszego Iana Kazimierza Obranego Krola Polskiego [...]. Dane, między Warszawą, a Wolą, Dnia 17. Listopada, Roku 1648, [b.n.s.].
Po wybuchu powstania Chmielnickiego na czele armii Wielkiego Księstwa Litewskiego walczył z Kozakami. W 1649 odniósł zwycięstwo w bitwie pod Łojowem. W energicznie prowadzonej kampanii 1651 roku rozbił wojska kozackie w kolejnej bitwie pod Łojowem oraz zajął Kijów. Następnie połączył się z wojskami koronnymi i w nierozstrzygniętej bitwie pod Białą Cerkwią jako jedyny wódz Rzeczypospolitej podjął walkę z Kozakami Chmielnickiego. Mimo propozycji wojsk koronnych, kierując się dumą, nie zgodził się objąć dowództwa nad całością wojsk w miejsce schorowanego, niezdecydowanego i dążącego do ugody z Kozakami hetmana Stanisława Potockiego.