Jego malarstwo cechuje zdecydowana barwa, wyrazisty rysunek, symetryczna kompozycja oraz doskonała znajomość perspektywy.
Do najwybitniejszych dzieł Perugina należy fresk Wręczenie kluczy świętemu Piotrowi w Kaplicy Sykstyńskiej. Elementem zasadniczym, spajającym całą kompozycję jest tu budowla na planie centralnym, z kopułą, stojąca na środku placu. Osoby na pierwszym planie – w tym Chrystus wręczający klucz i klęczący Piotr – są mniej więcej jednakowej wielkości (izokefalizm) i robią wrażenie, jakby stały w jednym rzędzie. Postacie na dalszym planie są odpowiednio mniejsze, brak postaci pośrednich.
Artysta swój pomysł powtórzył w obrazie Zaślubiny Matki Boskiej (Lo sposalizio), na którym również elementem dominującym jest rotundowata budowla na środku placu. Tym razem widać w niej drzwi otwarte na przestrzał, przez które przeziera niebo. Same zaręczyny dokonują się na pierwszym planie, postacie są jakby nieco zastygłe. Na środku stoi żydowski kapłan, po lewej – kandydaci do ręki Marii, wśród nich Józef, któremu jako jedynemu zakwitła laska, co jest znakiem, że został oblubieńcem Marii.