król Kazimierz IV Jagiellończyk wydzielił z ówczesnego województwa sandomierskiego nowe – województwo lubelskie, w skład którego weszły tereny ziemi lubelskiej i ziemi łukowskiej.
Protestantyzm na Lubelszczyźnie pojawił się dopiero w drugiej połowie XVI w., jednak ten region Polski szybko stał się jednym z najważniejszych ośrodków kalwinizmu i arianizmu aż do połowy XVII w., kiedy zwyciężyła kontrreformacja. Działała tu jedna z gmin braci polskich, której przedstawicielem był Jan Niemojewski, a ministrem zboru Marcin Czechowic.
Po III rozbiorze w 1795 Lubelszczyzna znalazła się pod panowaniem Austrii. W 1809 region został włączony do Księstwa Warszawskiego. W 1815 znalazło się w Królestwie Polskim w zaborze rosyjskim, w 1837 Lublin został stolicą guberni lubelskiej.
W XIX wieku w Królestwie Polskim miało miejsce zorganizowane osadnictwo niemieckie. Na terenie Lubelszczyzny osiedlali się koloniści z Niemiec, głównie rolnicy. Przed rokiem 1864 w guberni lubelskiej i podlaskiej powstało około 95 kolonii niemieckich. W 1862 roku koloniści niemieccy liczyli w guberni lubelskiej 6000 osób, a w ich posiadaniu było 1100 osad. W 1915 roku po wybuchu I wojny światowej większość kolonistów została przez władze carskie deportowana w głąb Rosji.