W grudniu 1522, na sejmie Rzeszy w Norymberdze wykonał pierwszy krok ku kontrreformacji – uznał winę Kościoła katolickiego za rozłam religijny. Dążył do stłumienia ruchu protestanckiego poprzez reformę Kościoła. W imieniu Hadriana, wyznanie win wygłosił legat papieski Francesco Chieregati. Papież zażądał jednak, by Luter został ukarany za herezję, a edykt wormacki został wprowadzony w życie.
Zwalczał też humanistów, których uważał za potencjalnych heretyków. Reformy Hadriana VI spotkały się z ogólnym protestem; gdy umarł, umieszczono na drzwiach jego lekarza szyderczy napis: "Oswobodzicielowi Miasta". mały|314x314px|Grób Hadriana VI w Santa Maria dell'Anima Podczas swojego pontyfikatu mianował tylko jednego kardynała – Willema van Enckenvoirta. Zmęczony nieudanymi inicjatywami i upałami panującymi w Rzymie, Hadrian zmarł 14 września 1523.
Moralność Kardynał Hadrian był przeciwieństwem stereotypu renesansowego kardynała. Był uważany za uczciwego i bogobojnego. Według historyka Warrena H.