Pontyfikat Do Rzymu przybył z Tortosy dopiero 29 sierpnia 1522 i został koronowany 2 dni później. Jako obcokrajowiec nie cieszył się sympatią Rzymian. Na samym początku pontyfikatu, postanowił przeprowadzić reformę centralnej administracji i wprowadzić drastyczne oszczędności w Stolicy Apostolskiej, co spotkało się z ostrym protestem w Kurii. Jednak wszelkie próby reform były deprecjonowane przez kardynałów, niechętnych Hadrianowi. Kolejnym krokiem nowego papieża, była próba zjednoczenia chrześcijan w Europie przeciwko Turkom i ich władcy Sulejmanowi Wspaniałemu, pod którego wodzą zdobyto Belgrad w 1521. Próba ta jednak zakończyła się niepowodzeniem z powodu dyplomatycznego faux pas, jakie popełnił papież. Chcąc zachować neutralność, nie przyłączył się do Ligi Karola V, skierowanej przeciw królowi Francji, Franciszkowi I. Gdy 21 grudnia 1522 Turcy podbili Rodos, Hadrian wymusił 3-letni rozejm, lecz po aresztowaniu kardynała Francesco Soderiniego, spiskującego z Francją, antyturecki sojusz został zerwany.