Podróż wtedy na całej trasie została skrócona do 56 godzin.
Pociąg kursujący tą południową trasą zwany był Simplon Orient Express i stał się najważniejszym połączeniem Paryż – Stambuł. Trzecią trasą kursował Arlberg Orient Express, który poprzez Zurych, Innsbruck, Budapeszt, oraz Bukareszt, docierał aż do Aten. Złote lata pociągu przypadają na lata 30. XX wieku.
W 1931 roku miał miejsce zamach bombowy na pociąg. Zginęły wtedy 24 osoby. Dla tych, którzy przeżyli, śpiewała Josephine Baker.
Wagony Orient Expressu były świadkiem ważnych dla historii wydarzeń. Mimo że kursowanie pociągu zostało zawieszone na okres obu wojen światowych, to 11 listopada 1918 roku w wagonie nr 2419 delegacja niemiecka podpisała dokumenty rozejmu w Compiègne. Dla kontrastu w czasie II wojny światowej, w 22 czerwca 1940 roku, Adolf Hitler wykorzystał ten sam wagon jako miejsce podpisania drugiego rozejmu w Compiègne wieńczącego kapitulację Francji.