Bulla Cum ex apostolatus officio z 15 lutego 1559 uznawała za nieważny wybór heretyka na papieża – powszechnie uważano, że ostrze tej bulli było wymierzone przeciwko kardynałom Morone i d’Este, którzy obaj uchodzili za papabile. Przyczynił się też do zamknięcia Żydów w getcie otoczonych murem, potępił również judaizm w swej bulli Cum nimis absurdum i nakazał nosić judaistom charakterystyczne nakrycia głowy. Swoją decyzję argumentował podejściem wyznawców religii mojżeszowej do chrześcijan i samej osoby Jezusa z Nazaretu. Paweł IV starał się wyplenić z Rzymu oznaki rozpusty. Pokładał nadzieję w przestrzeganiu celibatu wśród duchownych i zasad obyczajności wśród osób świeckich, czym naraził się na gniew zdemoralizowanej części duchowieństwa i licznych kurtyzan rzymskich. Kobietom zabraniał noszenia sukien z głęboko wyciętymi dekoltami.
Pod względem politycznym Paweł IV był zdecydowanym przeciwnikiem Hiszpanii, którą uważał za okupanta swojej ojczyzny, Neapolu. W grudniu 1555 zawarł antyhiszpański sojusz z Francją, jednak wojna, podczas której papież nie wahał się wzywać na pomoc muzułmańskich Turków, zakończyła się dla wojsk papieskich i Francji totalną klęską: pokój w Cateau-Cambrésis z 3 kwietnia 1559 ugruntował dominację Hiszpanii we Włoszech.