Pontyfikat Jako papież dążył do pogłębienia przeprowadzanych reform w Kościele, był jednak przeciwny kontynuowaniu obrad soboru trydenckiego. Reformy te chciał wprowadzać samodzielnie, opierając się głównie na odnowionej Inkwizycji, której pracami kierował bezpośrednio aż do 1558, gdy wyznaczył kardynała Michele Ghisleri nowym Wielkim Inkwizytorem. Przyczynił się do opublikowania pierwszego oficjalnego indeksu ksiąg zakazanych w 1559 (nieoficjalne spisy ksiąg zakazanych publikowane przez Inkwizycję ukazywały się już od 1543). Był przeciwny jakimkolwiek negocjacjom z protestantami, uważając ich za heretyków. Potępił augsburski pokój religijny z 1555. Podejrzeń o herezję nie uniknęli nawet kardynałowie. W 1557 nakazał wytoczenie procesu kardynałowi Giovanni Girolamo Morone i Reginaldowi Pole, i to pomimo że ten ostatni kierował wówczas dziełem rekatolicyzacji Anglii. Morone został wtrącony do więzienia, natomiast Pole uniknął tego losu tylko dlatego, że zmarł w 1558 w Anglii. Morone po śmierci Pawła IV został oczyszczony z zarzutów. Bardziej uzasadnione były represje wobec kardynała Ippolito d’Este, któremu papież zarzucił symonię. Wpływowy kardynał z książęcego rodu Ferrary uniknął więzienia, ale musiał udać się na wygnanie.