Rola turysty na pustyni w Maroku – męża kobiety postrzelonej w autokarze (z którą wybrał się w podróż mającą poprawić ich małżeńskie relacje po stracie dziecka) w dramacie Alejandro Gonzáleza Iñárritu Babel (2006) przyniosła mu nominację do nagrody Złotego Globu. W 2008 został obsadzony w roli Chada Feldheimera w filmie Joela i Ethana Coenów Tajne przez poufne (Burn After Reading). W tym samym roku wystąpił w głównej roli w filmie Ciekawy przypadek Benjamina Buttona (The Curious Case of Benjamin Button) ukazującym historię człowieka, który urodził się jako starzec, jednak młodniał z biegiem lat. Za tę rolę Pitt otrzymał nominację do Oscara w kategorii „najlepszy aktor pierwszoplanowy”.
Za rolę porucznika „Aldo Apacza”, przywódcy grupy w czarnej komedii Quentina Tarantino Bękarty wojny (Inglourious Basterds, 2009) otrzymał wraz z innymi aktorami Nagrodę Gildii Aktorów Ekranowych w kategorii „wybitny występ zespołu aktorskiego w filmie kinowym”. Z kolei za kreację kaskadera Cliffa Bootha w komediodramacie Tarantino Pewnego razu...