W latach 1999–2002 sprawował urząd prezydenta m.st. Warszawy. Przez swoich przeciwników politycznych był oskarżany o liczne nadużycia w trakcie pełnienia tej funkcji. Rzekome nadużycia przez prasę zostały określone jako tzw. afera mostowa. Przez kilka lat prokuratorzy z Prokuratury Okręgowej w Warszawie prowadzili śledztwo w tej sprawie, które zostało umorzone w lipcu 2008. Przeciwnicy polityczni, zwłaszcza pełniący od 2002 do 2005 funkcję prezydenta Warszawy Lech Kaczyński z PiS, zarzucali Pawłowi Piskorskiemu także stworzenie tzw. układu warszawskiego skupiającego lokalnych działaczy UW (a później PO) oraz SLD.
W 2001 odszedł razem z grupą działaczy z Unii Wolności do nowo tworzonej Platformy Obywatelskiej. W wyborach w tym samym roku, startując jako lider warszawskiej listy PO, został po raz trzeci wybrany na posła liczbą około 70 tys. głosów. Był członkiem Komisji Spraw Zagranicznych i wiceprzewodniczącym Klubu Parlamentarnego Platformy Obywatelskiej. Został także wiceprzewodniczącym polskiej delegacji do Zgromadzenia Parlamentarnego NATO. W wyborach europejskich w 2004 uzyskał natomiast mandat deputowanego do Parlamentu Europejskiego z Warszawy. Początkowo zasiadał w grupie chadeckiej.