W następnym sezonie McMenemy został zastąpiony przez Chrisa Nicholla, który został zwolniony po sześciu latach pracy. W sezonie 1992/1993 z zespołem pożegnał się Alan Shearer, który odszedł za rekordową sumę 3,3 mln funtów do Blackburn Rovers.
Southampton w Premier League Southampton stał się jednym z członków założenia nowej ligi pod nazwą Premier League w 1992 roku. Klub spędził w niej dziesięć sezonów, ale tylko bacznie walcząc o utrzymanie. W sezonie 1995/1996 Southampton utrzymał się w lidze tylko dzięki lepszemu bilansowi bramkowemu, zajmując 17. miejsce. W sezonie 1996/1997 drużynę objął Graeme Souness, który sprowadził kilku nowych graczy w tym Clausa Lundekvana. Jednym z pamiętnych meczów w tamtym okresie było zwycięstwo nad Manchesterem United 6-3. Souness zrezygnował z pracy w klubie po jednym sezonie. został zastąpiony przez Davea Jonesa. W sezonie 1998/99 przez większą część rozgrywek zespół był na samym dole tabeli, jednak po dobrych meczach w końcowej fazie sezonu uplasował się w tabeli nad strefą spadkową. 28 stycznia 2000 roku trenerem Świętych został Glenn Hoddle, który rok później objął drużynę Tottenhamu. Zastąpił go Stuart Gray, jednak został on zwolniony po słabym początku w kolejnym sezonie przez menedżera Coventry City – Gordona Strachana.