Jego pierwszym sukcesem stał się udział w serialu CBS Rawhide (1959–1965), gdzie zagrał rolę rewolwerowca Rowdy’ego Yatesa zabijającego bandytów.
Prawdziwie kasowego aktora zrobiły z niego spaghetti westerny Sergia Leone. Uznanie zdobył w roli człowieka bez nazwiska ze słynnej „dolarowej trylogii” – Za garść dolarów (Per un pugno di dollari, 1964), Za kilka dolarów więcej (Per qualche dollaro in più, 1965) i Dobry, zły i brzydki (Il Buono, il brutto, il cattivo, 1966), tworząc styl małomównego twardziela o pochmurnej twarzy, strażnika sprawiedliwości ryzykującego życiem, gotowego na każde bezprawie w imię zwalczania zła. Pierwszą główną rolę w amerykańskim filmie zagrał w westernie Powieście go wysoko (Hang ’Em High, 1968) jako zimny, o żelaznej woli, uparty i bezlitosny w swym poszukiwaniu zemsty szeryf Jed Cooper.
W wojennym filmie sensacyjnym Tylko dla orłów (Where Eagles Dare, 1968) zagrał porucznika Morrisa Schaffera. Sławę zyskał rolą inspektora Harry’ego Callahana w dramacie Brudny Harry (Dirty Harry, 1971) i jego kontynuacjach.