Miejski oddział straży pożarnej został poinformowany o wybuchu ognia dopiero o 21.40, kiedy to alarm ogłosiła jedna z aptek. Pożar był wciąż jeszcze niewielki, a strażak dyżurny zbagatelizował ostrzeżenie, uważając że łuna na niebie pochodzi z dopalających się zgliszcz z poprzedniego dnia. Gdy łuna zaczęła rosnąć dyżurny zorientował się, że ma do czynienia z nowym pożarem i wysłał kolegów, ale w niewłaściwym kierunku.
Pożar szybko ogarnął sąsiednie zabudowania, a gorący wiatr niósł kule ognia na północny wschód.
Gdy płomienie ogarnęły wysoką wieżę kościoła nad brzegiem południowego ramienia rzeki Chicago, ogień z łatwością pokonał tę wąską przeszkodę wodną. Sprzyjające rozprzestrzenianiu się pożaru były zbudowane blisko siebie drewniane budynki, żaglowce zacumowane wzdłuż rzeki, wykładane drewnem ulice i chodniki, stosy drewna i węgla zgromadzone w portowej części miasta, nad rzeką. Rozmiar pożaru powiększały bardzo silny wiatr i wysoka temperatura, na skutek czego dachy zapalały się nawet w znacznej odległości od miejsc właściwego pożaru.