W 1923 zlikwidowano połączenie kolejowe ze znajdującym się po niemieckiej stronie granicy Piszem.
8 września 1939 Kolno zostało zajęte przez wojska niemieckie, 29 września do miasta wkroczyli Sowieci. 22 czerwca 1941 miasto ponownie zostało zajęte przez wojska niemieckie. Administracja niemiecka natychmiast zaprowadziła politykę terroru wobec ludności polskiej oraz całkowitej eksterminacji ludności żydowskiej. 4 lipca Niemcy zamordowali 37 Żydów, gwałcąc kobiety i rabując żydowską własność. 15 lipca 1941 rozstrzelano 16 Żydów, a ich zwłoki zakopano wraz ze zburzonym pomnikiem Lenina, wzniesionym na rynku w okresie władzy sowieckiej. W sierpniu Niemcy zgromadzili na rynku wszystkich pozostałych przy życiu Żydów. Mężczyzn zapędzono w okolice wsi Kolimagi, zaś kobiety i dzieci do wsi Mściwuje. Obie grupy zostały tam wymordowane i pogrzebane w masowych grobach. Wojska radzieckie zajęły miasto w nocy z 23 na 24 stycznia 1945.
1 kwietnia 1973 r. zlikwidowano ostatnie połączenie kolejowe miasta (z Myszyńcem). Wraz z likwidacją powiatów w 1975 Kolno utraciło status miasta powiatowego, odzyskując go wskutek reformy administracyjnej w 1999 r.