W czasie wojny polsko-radzieckiej czerwonoarmiści po kilkudniowej walce zajęli twierdzę 2 sierpnia 1920 roku, jednak została odbita przez Wojsko Polskie już 19 sierpnia w wyniku polskiej kontrofensywy. Teren twierdzy stał się obozem jenieckim dla około 3 tysięcy wziętych do niewoli żołnierzy Armii Czerwonej, którzy w większości zginęli z głodu, epidemii lub zimna. Jeniec Antoniuk wspominał, że jeńcy byli źle traktowani, zaprzęgano ich nawet do furmanek zamiast koni. Ponieważ po ustaleniu granic Polski w 1921 roku twierdza brzeska znalazła się w centrum Polski, była pomijana w planach modernizacyjnych. Wykonywano jedynie prace konserwacyjne. W okresie reżimu sanacyjnego więziono w twierdzy przeciwników politycznych, głównie działaczy opozycji parlamentarnej Centrolewu. Posłowie byli przetrzymywani w zapchlonych celach, a wyżywienie było niezmiernie skąpe, brudne i bardzo liche, obliczone wręcz na celowe głodzenie. W Brześciu więzieni byli od września do 23 listopada 1930 roku następujący posłowie: Norbert Barlicki, Kazimierz Bagiński, Herman Lieberman, Adam Pragier, Józef Putek i Wincenty Witos.